AOD 9604 jauheon synteettinen peptidilääke, joka on kehitetty ihmisen kasvuhormonin (hGH) C--terminaaliseen fragmenttiin (176-191 aminohappoa) perustuen ja jota käytetään pääasiassa rasva-aineenvaihdunnan ja painonhallinnan säätelyyn. Sen ydinmolekyylikaava on C78H123N23O23S2, jonka molekyylipaino on 1815,1 Da ja CAS 221231-10-3. Se valmistettiin kemiallisella synteesillä ja sen puhtaus on yli 98 %. Koska tämä lääke voi stimuloida rasvan hajoamista, säädellä rasvan aineenvaihduntaa ja estää rasvan tuotantoa, ihmiset voivat polttaa enemmän rasvaa ja kaloreita kuin itse. Tavalliseen ruokavalioon ja liikuntaan verrattuna ihmiset huomaavat yleensä enemmän painonpudotusta lyhyemmässä ajassa. Kun he käyttävät HGH-lisäaineita laihtumiseen, he saattavat myös huomata vähemmän sivuvaikutuksia kuin jotkut ihmiset tyypillisesti kokevat.
Tuotelomakkeemme
AOD 9604 COA
AOD 9604 on keinotekoisesti syntetisoitu peptidiyhdiste, joka on olennaisesti 15 aminohappotähteen peptidifragmentti, joka on peräisin ihmisen kasvuhormonin (hGH) C--terminaalisesta alueesta (aminohapot 176-191). Tämä molekyyli on osoittanut ainutlaatuista arvoa liikalihavuuden hoidon, harjoittelun ravinnon ja ikääntymisen ehkäisyn aloilla vangitsemalla tarkasti hGH:n lipolyyttiset toiminnalliset domeenit muodostaen itsenäisiä metabolisia säätelytekijöitä.
Molekyylikaava ja molekyylipaino
Molekyylikaava on C78H123N23O23S2, jonka tarkka molekyylipaino on 1815,1 Da. Sen rakenne koostuu kahdesta kysteiinitähteestä (Cys182 ja Cys189), jotka muodostavat syklisen rakenteen disulfidisidosten kautta (- S-S -). Tämä konformaatiostabiliteetti parantaa merkittävästi molekyylin vastustuskykyä entsymaattista hydrolyysiä vastaan ja pidentää sen puoliintumisaikaa in vivo.
Aminohapposekvenssi ja toiminnalliset domeenit
Täydellinen sekvenssi on SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. joiden joukossa
Positiot 176-185 (SALLRSIPAP):
Muodostaa 3-adrenergisen reseptorin (3-AR) sitoutumisdomeenin, joka aktivoi lipolyysin signalointireitin matkimalla katekoliamiinihormonien konformaatiota;
Positiot 186-191 (AGASRL):
Sisältää peroksisomiproliferaattorin aktivoiman gamma-reseptorin (PPAR gamma) estosekvenssin, joka estää preadiposyyttien erilaistumisen;
Disulfidirengasalue (Cys182-Cys189):
Säilyttää molekyylin kolmiulotteisen rakenteen ja varmistaa korkean affiniteetin sitoutumisen kohdeproteiiniin.
Fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet
Liukoisuus:
Liukenee heikosti dimetyylisulfoksidiin (DMSO) ja se on valmistettava erityiseksi konsentraatioliuokseksi käyttöä varten;
Vakaus:
Jauhetta tulee säilyttää valolta suojatussa tilassa, ja optimaalinen säilytysolosuhde on -20 asteen jäädytys, jotta vältetään toistuvat jäädytys-sulatusjaksot, jotka johtavat peptidiketjun katkeamiseen;
PH:
Ennustettu pKa-arvo on 3,49 ± 0,10, mikä osoittaa, että sillä on negatiivinen varaus fysiologisessa pH-ympäristössä (7,4), joka edistää kuljetusta solukalvon läpi.
AOD 9604 jauheja AOD9401, ihmisen kasvuhormonin (hGH) lipolyyttisen domeenin analogeina, molemmat säätelevät rasva-aineenvaihduntaa matkimalla hGH:n C--terminaalista fragmenttia. Näiden kahden välillä on kuitenkin merkittäviä eroja molekyylirakenteen, vaikutusvoiman, vaikutusmekanismin ja kliinisen käyttöpotentiaalin suhteen. Vertaileva analyysi tehdään neljästä ulottuvuudesta seuraavasti:
Molekyylirakenteen optimointi: AOD9604:n "tarkka leikkaus".
AOD9401, varhain kehitetty hGH-analogi, säilyttää 176-191 aminohapon fragmentin hGH:n C-päässä, joka sisältää 30 aminohappotähdettä. AOD9604 on edelleen optimoitu tämän perusteella muodostaen stabiilimman syklisen disulfidisidosrakenteen (kuten C7 → C14 -kohdan syklisaatio) kemiallisten modifikaatioiden tai fragmenttien uuttotekniikoiden avulla, mikä parantaa merkittävästi molekyylin stabiilisuutta ja biologista hyötyosuutta.
Tämä rakenteellinen optimointi pidentää sen puoliintumisaikaa{0}}in vivo, mikä helpottaa rasvakudosesteen läpäisemistä ja vaikuttaa suoraan kohdesoluihin suun tai injektion jälkeen. Esimerkiksi Zuk-lihavuusrottamallissa AOD9604:ää annettiin suun kautta annoksella 500 mikrogrammaa painokiloa kohden 19 päivän ajan, mikä johti yli 50 %:n painonnousuun verrattuna kontrolliryhmään, kun taas AOD9401 väheni vain noin 30 % samalla annoksella, mikä osoittaa, että edellinen on tehokkaampi moolitasolla.
Vaikutusvoima: AOD9604:n "kaksoisvahvistus"
Lipolyyttinen aktiivisuus: AOD9604 aktivoi spesifisesti adiposyyttien 3-adrenergisiä reseptoreita, mikä lisää merkittävästi solunsisäistä syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP) ja aktivoi siten proteiinikinaasi A:ta (PKA) ja hormoniherkkää lipaasia (HSL), kiihdyttäen triglyseridien ja vapaan faglyseridihappojen hydrolyysiä. Kokeelliset tiedot osoittivat, että AOD9604:llä käsiteltyjen lihavien rottien rasvakudoksen lipolyyttinen aktiivisuus lisääntyi 2,3 kertaa kontrolliryhmään verrattuna, kun taas AOD9401 lisääntyi vain 1,5 kertaa.
Antilipogeeninen vaikutus: AOD9604 voi estää rasvahapposyntaasin (FAS) ilmentymisen, estää preadiposyyttien erilaistumisen kypsiksi rasvasoluiksi ja vähentää rasvattomien ruoka-aineiden muuttumista kehon rasvaksi. Kollagenaasin indusoimassa kanin polven nivelrikon mallissa nivelruston rappeumapistemäärä oli merkittävästi alhaisempi ryhmässä, jota hoidettiin AOD9604:llä yhdistettynä hyaluronihappoinjektioon, kuin ryhmässä, jota hoidettiin pelkällä AOD9401:llä, mikä heijastaa epäsuorasti sen roolia nivelpaineen vähentämisessä vähentämällä rasvan kertymistä.
AOD9604 ylittää AOD9401:n kattavasti molekyylirakenteen optimoinnin, tehostetun toiminnan voimakkuuden, kohdistettujen mekanismien läpimurron ja moniskenaariosovellusten potentiaalin ansiosta. Uuden sukupolven liikalihavuuden peptidihormoneja se ei ainoastaan päihitä painonpudotuksen tehokkuudessa, vaan saavuttaa myös laadullisen harppauksen turvallisuudessa ja toimivuudessa tarjoten parempia ratkaisuja liikalihavuuden, urheiluvammojen ja nivelsairauksien hoitoon.
Synteesiprosessi ja laadunvalvonta
1. Kiinteäfaasipeptidisynteesi (SPPS) -tekniikka
Päätuotannossa käytetään kiinteän{0}}faasisynteesimenetelmää Fmoc/tBu-suojausstrategian kanssa:
Hartsikantajan valinta:
Valitse Wang-hartsi tai Rink-amidihartsi varmistaaksesi C-terminaalisen amidoinnin muutoksen.
Vaiheittainen kytkentä:
Lisää aminohapot järjestyksessä C--päästä N--päähän käyttämällä HBTU/DIPEA:ta kondensointiaineena;
Sivuketjun suojaryhmät:
Kysteiiniä suojaa Trt, arginiinia suojaa Pbf sivureaktioiden estämiseksi;
Leikkaus ja puhdistus:
Trifluorietikkahapolla (TFA) leikkaamisen jälkeen puhtaus voi saavuttaa yli 99 % korkean suorituskyvyn käänteisfaasinestekromatografialla (RP-HPLC) puhdistetulla puhdistuksella.
2. Laatustandardijärjestelmä
Puhtaustesti:
HPLC-analyysi osoittaa, että pääpiikin pinta-alan osuus on suurempi tai yhtä suuri kuin 98 % ja yksittäinen epäpuhtaus on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 %;
Molekyylipainon tarkistus:
Massaspektrometrialla (MS) havaitun todellisen molekyylipainon ja teoreettisen arvon välinen poikkeama on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,1 %;
Liuotinjäämien valvonta:
TFA-jäännös Vähemmän tai yhtä suuri kuin 0,1 %, asetonitriilijäännös Enintään 50 ppm;
Mikrobirajoitus:
On täytettävä Kiinan farmakopean steriilitestausvaatimukset.
LöytöstäAOD 9604 jauhejohtuu ihmisen kasvuhormonin (hGH) funktionaalisten fragmenttien -syvällisestä tutkimuksesta, jossa yhdistyvät molekyylibiologian tekniikat, farmakologiset kokeet ja prekliiniset tutkimukset turvallisen ja tehokkaan liikalihavuuden vastaisen lääkkeen kehittämiseksi. Seuraavassa on yksityiskohtainen yhteenveto sen etsintäprosessista:
Ihmisen kasvuhormoni (hGH) on aivolisäkkeen etuosan erittämä polypeptidihormoni, jolla on erilaisia fysiologisia toimintoja, kuten kasvun edistäminen ja aineenvaihdunnan säätely. Koko hGH-molekyylillä on kuitenkin rajoituksia kliinisissä sovelluksissa, kuten lyhyt puoliintumisaika ja mahdolliset sivuvaikutukset. Siksi tutkijat ovat alkaneet tutkia hGH:n toiminnallisia fragmentteja kehittääkseen turvallisempia ja tehokkaampia lääkkeitä. Tässä yhteydessä hGH:n C-terminaalinen fragmentti (aminohapot 176-191) on tullut tutkimuskentälle, koska sillä on merkittävä rooli rasva-aineenvaihdunnan säätelyssä.
Tiedemiehet ovat valmistaneet hGH 176-191 -fragmentin kemiallisen synteesin tai geenitekniikan avulla ja tutkineet sen toimintaa perusteellisesti. Kokeet ovat osoittaneet, että tämä fragmentti voi spesifisesti stimuloida lipolyysiä (lipolyysiä) ja inhiboida adipogeneesiä (antilipogeneesiä), jolla on minimaalinen vaikutus muihin kudoksiin, kuten lihaksiin ja luihin. Tämä löytö tarjoaa tärkeitä vihjeitä uusien liikalihavuuden vastaisten lääkkeiden kehittämiselle. Lisätutkimukset ovat paljastaneet hGH 176-191 -fragmentin toimintamekanismin, joka aktivoi 3-adrenergiset reseptorit rasvasolujen kalvolla edistäen triglyseridien hydrolyysiä glyseroliksi ja rasvahapoiksi, mikä tehostaa lipolyyttistä aktiivisuutta; Samalla se estää rasvahapposyntaasin (FAS) ilmentymisen, estää preadiposyyttien erilaistumisen ja rasvahapposynteesin sekä vähentää rasvan kertymistä lähteestä.
hGH 176-191 -fragmentin tutkimustulosten perusteella tutkijat valmistivat AOD 9604:n kemiallisen synteesimenetelmän avulla. Tämä prosessi sisältää vaiheita, kuten aminohappojen asteittaisen kytkemisen, suojaryhmien poistamisen ja puhdistamisen, mikä lopulta johtaa erittäin puhtaaseen AOD 9604 -peptidiin. Verrattuna hGH 176-191 -fragmenttiin sen kemialliseen rakenteeseen on saatettu tehdä tiettyjä optimointeja sen stabiilisuuden, biologisen hyötyosuuden tai tehokkuuden parantamiseksi. Esimerkiksi muuttamalla aminohapposekvenssiä tai lisäämällä tiettyjä kemiallisia ryhmiä, antientsymaattinen kykyAOD 9604 jauhevoidaan parantaa, mikä pidentää sen puoliintumisaikaa-in vivo.
Liikalihavuuden vastaisen vaikutuksen varmistamiseksi tutkijat suorittivat sarjan eläinkokeita ja prekliinisiä tutkimuksia. Eläinkokeissa sen on osoitettu vähentävän merkittävästi rasvan kertymistä, edistävän rasvan hajoamista ja parantavan lihavuuteen liittyviä aineenvaihdunnan indikaattoreita (kuten verensokeria, veren lipidejä jne.). Lisäksi se osoitti myös hyvää turvallisuutta eikä aiheuttanut merkittävää myrkyllisyyttä tärkeille elimille, kuten koe-eläinten maksalle ja munuaisille. Prekliinisissä tutkimuksissa annos-vastesuhdetta ja vaikutusmekanismia on selvitetty tarkemmin. Esimerkiksi geeniekspressioanalyysin ja proteomiikan kaltaisten tekniikoiden avulla tutkijat ovat paljastaneet sen säätelevän roolin rasvasolujen signalointireitillä, tarjoten tieteellistä näyttöä sen kliinisestä sovelluksesta.
1. Toksikologinen arviointi
Akuutti myrkyllisyys:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg hiirillä, luokiteltu käytännössä myrkyttömäksi;
Geneettinen myrkyllisyys:
Amesin testi ja hiiren luuytimen mikrotumatesti olivat molemmat negatiivisia;
Pitkäaikainen myrkyllisyys:
Rotille annettiin jatkuvasti 90 päivän ajan ilman poikkeavuuksia maksan ja munuaisten toiminnassa tai elinten painon muutoksia.
2. Kliinisen tutkimuksen edistyminen
Lihavuuden hoito:
Vaiheen II kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että liikalihavat henkilöt (BMI suurempi tai yhtä suuri kuin 35), jotka ottavat 1 mg AOD 9604:ää suun kautta päivittäin, laihtuvat keskimäärin 2,8 kg 12 viikon jälkeen, mikä on merkittävästi parempi kuin lumeryhmä (0,8 kg);
Urheiluvamman korjaus:
Kanin polven nivelrikkomallissa ruston uusiutuminen edisti ja ruston paksuus kasvoi 41 % nivelensisäisen injektion jälkeen;
Metabolisen oireyhtymän interventio:
Optimoimalla energiatasapainoa, parantamalla insuliiniresistenssiä ja alentamalla paastoveren glukoositasoa 15 %.
Suositut Tagit: aod 9604 jauhe, Kiina aod 9604 jauheen valmistajat, toimittajat
