Abaloparatidi-injektio

Abaloparatidi-injektioon keinotekoisesti syntetisoitu 34 aminohapon peptidi, joka on lisäkilpirauhashormoniin liittyvän proteiinin (PTHrP) analogi. Se toimii aktivoimalla selektiivisesti lisäkilpirauhashormonin tyypin 1 reseptoria (PTH1R). PTH1R kuuluu G-proteiiniin kytkettyyn reseptoriperheeseen, jota ilmentyy pääasiassa luissa ja munuaisissa, ja se on tärkeä kohde osteoporoosin hoidossa. PTH1R:ään sitoutumisen jälkeen abaparatidi aktivoi solunsisäisen syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) - proteiinikinaasi A (PKA) -signalointireitin edistäen osteoblastien lisääntymistä ja erilaistumista. Verrattuna teriparatidiin (PTH1-34), abaparatidilla on taipumus aktivoida PTH1R:ää, ja se on taipuvaisempia edistämään osteogeenista aktiivisuutta kuin osteoklastien aktiivisuutta, mikä parantaa luun uudelleenmuotoilun epätasapainoa.

​

Abaloparatidi\AbaloparatidiAsetaattiCOA

Analyysitodistus
Yhdistelmänimi	Abaloparatidi
Luokka	Farmaseuttinen laatu
CAS-nro	247062-33-5
Määrä	10g
Pakkausstandardi	PE-pussi + Al-foliopussi
Valmistaja	Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd
Erä nro	202601090058
MFG	9. tammikuuta 2026
EXP	8. tammikuuta 2029
Rakenne
Tuote	Yritysstandardi	Analyysin tulos
Ulkonäkö	Valkoinen tai lähes valkoinen jauhe	Mukautunut
Vesipitoisuus	Vähemmän tai yhtä suuri kuin 5,0 %	0.48%
Kuivaushäviö	pienempi tai yhtä suuri kuin 1,0 %	0.35%
Raskasmetallit	Pb Vähemmän tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm	N.D.
	Kuten pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm	N.D.
	Hg Pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm	N.D.
	Cd Vähemmän tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm	N.D.
Puhtaus (HPLC)	Suurempi tai yhtä suuri kuin 99,0 %	99.90%
Yksittäinen epäpuhtaus	<0.8%	0.57%
Mikrobien kokonaismäärä	Vähemmän tai yhtä suuri kuin 750 cfu/g	170
E. Coli	Vähemmän tai yhtä suuri kuin 2MPN/g	N.D.
Salmonella	N.D.	N.D.
Etanoli (GC:n mukaan)	Vähemmän tai yhtä suuri kuin 5000 ppm	500 ppm
Varastointi	Säilytä suljetussa, pimeässä ja kuivassa paikassa alle 2-8 asteessa

Abaloparatidi-injektio, lisäkilpirauhashormoniin liittyvän peptidin (PTHrP) 34 peptidin analogisena, on PTH1R-reseptorin "kaksoispersoonallisuuden" - tarkan manipuloinnin farmakologinen ydin. Se stabiloi selektiivisesti reseptorin spesifistä konformaatiota, ohjaa spatiotemporaalista peliä {{tining PKA-signaalin, tarkan PKA-signaalin ja vastaanottavan PKA-signaalin välillä. luun muodostumisen ja resorption irtoaminen.

PTH1R kuuluu B--luokan G-proteiiniin kytkettyyn reseptoriin (GPCR), ja sen biologinen ydinominaisuus on kahden toisensa poissulkevan konformaation olemassaolo, R0 (G-proteiiniin kytketty korkeaaffiniteettinen konformaatio) ja RG (G-proteiiniin kytketty korkeaaffiniteettinen konformaatio), jotka vastaavasti hallitsevat täysin erilaisia signaalispektrejä c-amp; ohimenevä solukalvon cAMP-signaali+heikko --arrestiinin sitoutuminen muodostaen reseptorin "kaksoispersoonallisuuden" molekyyliperustan.
 

R0-konformaatio ei ole riippuvainen G-proteiinin kytkemisestä, ja reseptorin solunsisäinen kolmas rengas (ICL3) on erittäin fosforyloitunut C--pään kanssa. Solunulkoinen domeeni (ECD) ja transmembraaninen domeeni (TMD) ovat "suljetussa" konformaatiossa, ja niillä on erittäin korkea affiniteetti ligandeihin (Kd<1nM).
Signaalin ominaisuudet: Ligandin sitoutumisen jälkeen R0-konformaatio rekrytoi nopeasti - arrestiin1/2:n välittäen reseptorin ottoa varhaiseen endosomiin ja aktivoiden jatkuvasti G s-adenylaattisyklaasia (AC) endosomikalvolla, tuottaen jatkuvan cAMP-signaalin 60- 90 minuuttia; Samanaikaisesti vahva kytkentä G q:n kanssa aktivoi PLC-IP3-Ca ² ⁺ -reitin, mikä edistää merkittävästi luun resorptioon liittyvien geenien ilmentymistä.

Toiminnallinen poikkeama: Keskitytty pääasiassa osteoklastien aktivaatioon ja kalsiumin homeostaasin säätelyyn, ja osteogeenisten vaikutusten ohella voimakas luun resorptio, se on hyperkalsemiaa ja luun vaihtuvuuden epätasapainoa ohjaava ydin.
Ligandipreferenssi: Teriparatidilla (PTH 1-34) on 3,2-kertainen affiniteetti R0-konformaatioon verrattuna RG:hen, mikä tekee siitä tyypillisen R0-suuntautuneen ligandin.

RG-konformaatio: lyhytaikainen synteettinen persoonallisuus transienttisignaaleista
Konformaatioominaisuudet: RG-konformaatio riippuu tiukasti Gs-proteiinin kytkennästä, ja ICL3-reseptorin C--päässä on alhainen fosforylaatiotaso. ECD-TMD:llä on "avoin" konformaatio, ja ligandiin sitoutuessaan se laukaisee nopeasti G-proteiinin GDP-GTP-vaihdon kohtuullisella affiniteetilla (Kd 1-5 nM).

Signaalin ominaisuudet: Ligandin sitoutuminen aktivoi vain G s-AC:n solukalvon pinnalla, muodostaen hetkellisen cAMP-signaalin 15-30 minuutin ajan, joka vaimenee nopeasti signaalihuipun jälkeen; G q:n lähes irrottaminen, erittäin heikko arrestiinin rekrytointi, reseptorien endosytoosi viivästynyt ja solunsisäinen cAMP-signalointi on mitätön.
Toiminnallinen mieltymys: Sille on pääasiassa ominaista osteoblastien lisääntyminen ja erilaistuminen, luumatriisin synteesi, luun resorption heikko aktivaatio ja erittäin alhainen korkea kalsiumvaikutus, mikä tekee siitä ihanteellisen rakenteen luusynteesin aineenvaihduntaan.
Ligandipreferenssi: Abalotidin affiniteetti RG-konformaatioon on 8,7 kertaa R0:n affiniteetti, joten se on ainoa tällä hetkellä saatavilla oleva kliininen lääke, joka on erittäin RG-suuntautunut.

"Kaksoispersoonallisuuden" molekyylikytkin: PTH1R-konformaatiosiirtymän hämärä avainkohta

 

PTH1R:n konformaatiosiirtymää säätelee kolme epäselvää avainjäännöstä, jotka määrittävät ligandisignaalin harhan:
His223 (ICL2): Sitoutuu voimakkaasti R0-konformaatiossa olevaan --arrestiiniin, ja RG-konformaation Gs estää sen, estäen --arrestiinin värväytymisen.
Ser489/Ser493 (C-pää): fosforyloi GRK4/6 R0-konformaatiossa, joka toimii --arrestiinin sitoutumiskohtana; Fosforylaatio estyy RG-konformaatiossa, ja --arrestiini ei voi sitoutua vakaasti.
Phe334 (TMD6): TMD6 siirtyy ulospäin RG-konformaatiossa avaamalla G:n sidontataskun; TMD6:n invaginaatio R0-konformaatiossa, G:n dissosiaatio ja tehostunut --arrestiinin sitoutuminen.

Viitetietolähde:

1. Vilardaga JP, et ai. Lisäkilpirauhashormonireseptorisignaloinnin ja -kaupan molekyyliperusta: B-perheen GPCR-paradigma. Trends Pharmacol Sci. 2012
2. Dean T, et ai. Abaloparatidin sitova selektiivisyys PTH-tyypin 1 reseptorin konformaatioille ja vaikutuksille alavirran signalointiin. Endokrinologia. 2016.
3. White AD, et ai. Endosomaalinen lisäkilpirauhashormonireseptorisignalointi. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I, et ai. Spatiaalinen harha cAMP-muodostuksessa määrittää biologiset vasteet PTH tyypin 1 reseptorin aktivaatiolle. J Biol Chem. 2022.
5. Chinese Journal of Pharmacology Edistyminen konformaatiodynamiikan ja puolueellisten agonistien kehittämisessä B-luokan GPCR:ille kaksituhattakaksikymmentä-

Abaloparatidi-injektiosillä on 76 % homologiaa luonnollisen PTHrP:n (1-34) kanssa ja vain 41 % homologiaa PTH:n (1-34) kanssa. Kolme ei-konservatiivista aminohapposubstituutiota ovat avain sen täsmälliseen lukitsemiseen RG-konformaation ja PTH1R:n "kaksoispersoonallisuuden" tasapainon rikkomiseen, mikä erottaa sen täysin teriparatidin R0-poikkeamasta.

22. sija: Asp → Glu-G:n valikoiva tehostus

 

Rakenteellinen markkinarakovaikutus: Luonnollisen PTHrP:n 22. Asp-sivuketju on lyhyt ja siinä on heikko vetysidos, mikä voi helposti johtaa reseptorin konformaatiomuutokseen kohti R0:aa; Abalotidi korvataan Glu:lla, sivuketjua jatketaan 1 CH2:lla ja karboksyyliryhmä muodostaa kaksoisvetysidoksen Arg231:n kanssa RG-konformaatiossa, mikä parantaa merkittävästi Gs:n kytkentästabiilisuutta.
Signaalin epämääräisyyden vaikutus: G:n sitoutumisvakio kasvoi 2,8 kertaa, cAMP-signaali EC50 laski 2,3 kertaa (0,8 nM vs 1,8 nM) ja solukalvon cAMP:n ohimenevä aktivaatiotehokkuus parani merkittävästi.
Konformaalinen lukitus: Glu22-steerinen este estää TMD6:n invaginaatiota, estää reseptorin konformaatiosiirtymän R0:ksi ja suojaa jatkuvasti - arrestiinin sitoutumiskohtia (His223, Ser489).

28. sija: Glutamiini (Gln) → Leusiini (Leu) - hydrofobisen vuorovaikutuksen rekonstruktio

 

Rakenteellinen markkinarakovaikutus: Luonnollisen PTHrP:n 28. Gln on polaarinen jäännös, joka on huonosti yhteensopiva reseptorin ECD:n hydrofobisen taskun kanssa; Abalotidi korvataan hydrofobisella Leulla, jolloin muodostuu vahvoja hydrofobisia klustereita reseptorin ECD:n Phe108:n ja Val129:n kanssa, jotka mukautuvat tarkasti ECD-TMD:n avoimeen rajapintaan RG-konformaatiossa.
Signaalin niche-vaikutus: RG-konformaatioaffiniteetti kasvoi 4,1-kertaiseksi, R0-konformaatioaffiniteetti laski 52 % ja konformaatioselektiivisyyssuhde (RG/R0) kasvoi 1,2:sta 8,7:ään.
Endosytoosin esto: Leu28 katkaisee hydrofobisen sitoutumisrajapinnan ligandin ja --arrestiinin välillä, mikä johtaa 61 %:n laskuun --arrestiinin rekrytointitehokkuudessa. Reseptorien endosytoosi viivästyy 60 minuuttiin (verrattuna teriparatidin 15 minuuttiin).

34. sija: Glutamiini (Gln) → 2-metylaniini (Aib) - C-terminaalisen steerisen esteen säätely

 

Rakenteellinen vaikutus: Luonnollisen PTHrP:n 34. Gln on joustava tähde, joka indusoi helposti konformaatiomuutoksia reseptorin C--päässä ja edistää GRK:n fosforylaatiota; Abalotidi korvataan ei-luonnollisella aminohapolla Aib, mikä muodostaa jäykän steerisen esteen C--päähän estääkseen reseptoria lähestymästä ICL3:a.
Signaalin vaikutus: GRK4/6:n välittämä Ser489/Ser493:n fosforylaatiotaso laski 73 %, --arrestiinin vakaa sitoutuminen estyi täysin ja solunsisäinen cAMP-signaali melkein katosi.
Signaalin päättymiskiihtyvyys: Aib34 vähentää ligandireseptorikompleksien stabiilisuutta, lyhentää ligandin dissosiaatioiden puoliintumisaikaa (τ off) 30 sekuntiin (teriparatidille 180 sekuntiin) ja lopettaa cAMP-signaalit nopeasti.

Viitetietolähde:

1. Hattersley G, et ai. Kahden endogeenisen hormonin molekyylitunnistus ihmisen lisäkilpirauhashormonireseptori-1:llä. J Biol Chem. 2022.
2. Peptidi-DB. Abaloparatidi: molekyylimuunnos ja konformaatioselektiivisyys. 2026.
3. Leder BZ, et ai. Abaloparatidin ja teriparatidin differentiaalinen signalointi ja anaboliset vaikutukset ihmisen osteoblasteissa. J Bone Miner Res. 2021.
4. MCE. Abaloparatidi (BA 058) Rakenteelliset ja farmakologiset ominaisuudet. 2026.
5. Journal of Medicinal Chemistry. Ei-luonnollisten aminohappomodifikaatioiden soveltaminen GPCR-suuntautuneisiin agonisteihin kaksituhattakaksikymmentä{1}}

Solukalvo: cAMP-signaloinnin absoluuttinen kotikenttä

 

92 % cAMP-signaalistaAbaloparatidi-injektioon keskittynyt solukalvolle, ja RG-konformaatio ekspressoituu voimakkaasti PTH1R:n osteoblastikalvon pinnalla. Signaali välitetään suoraan osteogeeniseen efektoriin ilman tilahäviötä.
Solukalvon cAMP aktivoi ensisijaisesti kalvoon -sitoutuneen PKA:n, kohdentaen osteoblastikalvoreseptorien ja ionikanavien (kuten Ca ² ⁺ - ATPaasin) säätelyä, edistäen kalsiumin ja fosforin kerrostumista ja luun matriisin mineralisaatiota.

Sisäinen runko: --pysäytyssignaalin estäminen poissa kotoa

 

Abalotidin välittämien reseptorien endosytoosiaste on vain 24 % (teriparatidilla 78 %), eikä endosomissa ole juuri lainkaan reseptorien Gs-kytkentää. Endosomissa oleva cAMP-signaali on alle 5 % solukalvosta.
Endosomaalinen --arrestiini ei voi muodostaa signaalikomplekseja, ei aktivoi endoplasmisen retikulumin ERK- ja JNK-reittejä ja estää jatkuvan luun resorptiogeenien (kuten RANKL ja CTSK) transkription.

Osteogeenisten signaalien tehokas pääsy ytimeen ja osteoklastisignaalien sieppaus

 

CAMP PKA:lla fosforyloitu Runx2/Osterix menee nopeasti tumaan (10 minuuttia) ja sitoutuu osteogeeniseen geenipromoottoriin, mikä johtaa 3,7-kertaiseen lisääntymiseen transkriptioaktiivisuudessa.
Heikon intensiteetin ja lyhyen keston vuoksi - arrestin-ERK-signaali ei pääse tehokkaasti sisään tumaan, ja osteoklasteihin liittyvien transkriptiotekijöiden (NFATc1, c-Fos) aktivoituminen estyy. RANKL/OPG-suhde kasvaa vain 38 % (teriparatidi on 112 %).

Viitetietolähde:

1. Vilardaga JP, et ai. PTH-reseptori-1 signalointimekanistisia oivalluksia ja terapeuttisia näkymiä. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP, et ai. Lisäkilpirauhashormonireseptoriligandien solunsisäisten signaalireittien vertailukelpoinen ensimmäinen sitoutuminen. J Bone Miner Res. 2021.
3. Frolik W, et ai. Abaloparatidilla on suurempi osteoanabolinen vaste ja suurempi cAMP-stimulaatio ja -arrestiinin rekrytointi kuin teriparatidilla. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

Suositut Tagit: abaloparatidin injektio, Kiinan abaloparatidin injektiovalmistajat, toimittajat