Lesireliiniasetaattion keinotekoisesti syntetisoitu somatostatiinin oktapeptidianalogi, joka kuuluu somatostatiinireseptoriligandien (SRL) luokkaan. Sen kemiallinen kaava on C59H84N16O12, molekyylipaino on 1096,34 ja CAS-rekisteröintinumero on 108736-35-2. Lääkkeen on kehittänyt Ipsen Pharma Biotech Sas Ranskassa, ja sen kauppanimi on Somatuline Depot. Se hyväksyttiin ensimmäisen kerran Euroopan unionin markkinoille helmikuussa 2005, Yhdysvaltojen FDA hyväksyi elokuussa 2007 ja akromegalian hoitoon Kiinassa joulukuussa 2007.
Tuotelomake
Lecireliinin COA
Lesireliiniasetaattion tällä hetkellä ensimmäinen onnistuneesti kehitetty pitkävaikutteinen somatostatiinin -vapauttumisformulaatio, ja se on uusi pitkävaikutteinen-somatostatiinin (SM) oktapeptidianalogi. Se on monien endokriinisten, neuroendokriinisten, eksokriinisten ja parakriinisten toimintojen peptidi-inhibiittori. Tutkimukset ovat osoittaneet, että se voi vaikuttaa ensisijaisesti sitoutumalla somatostatiinireseptoreihin (SMR), jolla on hyvä affiniteetti perifeerisiin (aivolisäke ja haima) SMR:iin ja heikompi affiniteetti keskusreseptoreihin.
1. Eturauhassyöpä
Se on vähitellen nousemassa eturauhassyövän hoitoon, ja sen mahdollista terapeuttista arvoa tutkitaan ja tunnustetaan jatkuvasti.
Luumetastaasikipu:
Eturauhassyöpäpotilailla esiintyy usein luumetastaaseja, ja luumetastaasin aiheuttama kipu vaikuttaa vakavasti potilaan elämänlaatuun ja päivittäiseen aktiivisuuskykyyn. Bisfosfonaattien yhdistelmä tarjoaa tehokkaan hoitovaihtoehdon luumetastaasikivun lievitykseen. Bisfosfonaatit voivat estää osteoklastien toimintaa, vähentää luun resorptiota, parantaa luun lujuutta ja estää luuhun liittyvien tapahtumien (SRE) esiintymistä, kuten murtumia. Sen lisäksi, että etikkahappolanrelitidillä on suoria kasvaimia estäviä vaikutuksia, se voi myös parantaa luumetastaasikohtien mikroympäristöä säätelemällä luun aineenvaihduntaan liittyvien tekijöiden ilmentymistä. Näiden kahden yhdistelmä voi tuottaa synergistisen vaikutuksen, joka lisää merkittävästi luukivun lievitystä, vähentää luuhun liittyvien tapahtumien esiintymistiheyttä ja lievittää potilaiden kipua.
2. rintasyöpä
Myös rintasyövän hoidon tutkiminen on edistynyt jonkin verran ja tarjoaa enemmän hoitovaihtoehtoja rintasyöpäpotilaille.
Luu metastaasien hallinta:
Rintasyöpäpotilaat ovat myös alttiita luun etäpesäkkeille, jotka voivat johtaa vakaviin komplikaatioihin, kuten luukipuun ja murtumiin, ja heikentää vakavasti potilaiden elämänlaatua. Yhdistelmä luun resorptiolääkkeiden kanssa on tehokas strategia rintasyövän luumetastaasien hallitsemiseksi. Luun resorptiota estävät lääkkeet, kuten tsoledronihappo, voivat estää osteoklastien toimintaa, vähentää luun resorptiota ja parantaa luun vahvuutta. Kasvaimenvastaisen -vaikutuksensa lisäksi se voi myös säädellä luun aineenvaihdunnan tasapainoa, edistää luun muodostumista, synergisoida luun resorptiota estäviä lääkkeitä, lievittää paremmin luukipua, ehkäistä murtumia ja parantaa potilaiden itsehoitokykyä.
Yhdistelmähoidon mahdollisuudet: synergistinen tehostamisstrategia
Yhdistelmä muiden lääkkeiden kanssa voi merkittävästi parantaa terapeuttista tehoa, laajentaa hoitoindikaatioita ja tuoda uusia läpimurtoja eri sairauksien hoitoon.
Yhdessä kohdennettujen lääkkeiden kanssa
Esimerkiksi lanrelitidiasetaatin ja everolimuusin yhdistelmällä on saavutettu merkittäviä tuloksia pitkälle edenneiden maha-suolikanavan haiman neuroendokriinisten kasvainten (GEP NET) hoidossa. Everolimuusi on nisäkäs estäjä rapamysiinin kohdeproteiinille (mTOR), joka voi estää kasvainsolujen kasvua ja proliferaatiota. Estämällä kasvutekijöiden, kuten kasvuhormonin ja insuliinin -kuten kasvutekijä-1:n (IGF-1), eritystä, kasvainsolujen kasvuympäristöä säädellään. Näiden kahden yhdistelmä voi tuottaa synergistisen vaikutuksen, joka estää kasvainsolujen kasvua ja etäpesäkkeitä useista näkökohdista. ELECT-tutkimuksen tulokset osoittavat, että tämä yhdistelmähoito voi merkittävästi pidentää potilaiden etenemisvapaata eloonjäämisaikaa (PFS) 16,5 kuukauteen, mikä tarjoaa tehokkaamman hoitovaihtoehdon edistyneille GEP NET -potilaille.
Yhdistettynä kemoterapiaan
Kemoterapia on yksi yleisesti käytetyistä hoitomenetelmistä ei--pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, mutta kemoterapialääkkeet aiheuttavat usein useita haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja limakalvotulehdusta, jotka vaikuttavat vakavasti potilaan elämänlaatuun ja hoitomyöntyvyyteen. Yhdessä käytöllä kemoterapialääkkeiden kanssa voi olla ainutlaatuisia etuja. Se voi suojata maha-suolikanavan limakalvoa, vähentää kemoterapialääkkeiden vaurioita maha-suolikanavan limakalvolle ja vähentää siten kemoterapian aiheuttaman -pahoinvoinnin, oksentelun ja limakalvotulehduksen esiintyvyyttä ja vakavuutta. Näin potilaat sietävät kemoterapiaa paremmin, mikä varmistaa kemoterapian sujuvan etenemisen ja parantaa hoidon tehoa.
Yhdistettynä immunoterapian kanssa
Immunoterapia on viime vuosien merkittävä läpimurto kasvainhoidon alalla. Immuunitarkistuspisteen estäjät, kuten PD-1/PD-L1-estäjät, voivat aktivoida kehon immuunijärjestelmää ja tehostaa immuunisolujen tappavaa vaikutusta kasvainsoluihin. Yhdistelmä immunoterapialääkkeiden kanssa voi edelleen parantaa PD-1/PD-L1-estäjien tehoa säätelemällä immuunisolujen toimintaa kasvaimen mikroympäristössä. Kasvaimen mikroympäristössä on erilaisia immuunivastetta heikentäviä soluja ja tekijöitä, jotka estävät immuunisolujen toimintaa ja toimintaa, jolloin kasvainsolut voivat välttää immuunivalvonnan. On mahdollista parantaa kasvainmikroympäristön immuunitilaa, edistää immuunisolujen tunnistamista ja kasvainsolujen tappamista sekä tehostaa immunoterapian tehokkuutta säätelemällä näiden immunosuppressiivisten solujen ja tekijöiden ilmentymistä.
Tutkimus ja kehitys sekä löytötausta
Tutkimus- ja kehitystyön tausta: GnRH-pohjainen lisääntymisen säätelymekanismi
Se on synteettinen gonadotropiini{0}}vapauttavan hormonin (GnRH) analogi. GnRH on hypotalamuksen erittämä peptidihormoni, joka säätelee sukurauhasten kehitystä ja lisääntymiskiertoa stimuloimalla follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) vapautumista aivolisäkkeen etuosasta. Eläinten lisääntymisen alalla GnRH-analogien kehittämisellä pyritään ratkaisemaan seuraavat ongelmat:
Munasarjojen toimintahäiriö:
Kuten naudan munasarjojen follikulaariset kystat, jotka johtavat ovulaatiohäiriöihin ja heikentyneeseen lisääntymiseen.
Lisääntymissyklien synkronointi:
Paranna keinosiemennyksen tehokkuutta ja optimoi kotieläintuotantoa.
Hormonihoidon rajoitukset:
Luonnollisella GnRH:lla on lyhyt puoliintumisaika{0}}ja se vaatii toistuvia injektioita, kun taas synteettiset analogit voivat pidentää vaikutuksen kestoa rakenteellisten muutosten ansiosta.
Löytöprosessi: Optimointi luonnollisesta GnRH:sta Lecireliiniin
Luonnollisen GnRH:n tunnistus:
Vuonna 1971 Schallyn ja Guilleminin ryhmä eristi ensin GnRH:n sikojen hypotalamuksesta ja määritti sen dekapeptidirakenteen (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Tämä löytö loi perustan synteettisten analogien tutkimukselle.
Rakenteelliset muutokset ja toiminnan optimointi:
Korvaamalla tai modifioimalla luonnollisen GnRH:n aminohappotähteitä tutkijat ovat kehittäneet erilaisia analogeja, joiden tarkoituksena on:
Sen aminohapposekvenssi on H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, jossa:
D-Gly (tBu):
D--tyypin glysiinin tertiäärinen butyylimuunnos parantaa sen vastustuskykyä entsymaattista hydrolyysiä vastaan.
Pro NHEt:
Proliinin etylaatiomodifikaatio pidentää vaikutusaikaa.
Eläinkokeiden vahvistus:
Tutkimus on osoittanut, että n voi merkittävästi lisätä naudan ovulaation edeltävien follikkelien supistumistiheyttä, edistää follikkelien kypsymistä ja ovulaatiota. Esimerkiksi hybridilehmillä injektio 7. päivänä keinosiemennyksen jälkeen voi lisätä tiineyden määrää ja säädellä seerumin progesteronitasoja.
T&K:n virstanpylväs: laboratoriosta kliiniseen käyttöön
Synteettisten GnRH-analogien (kuten busereliinin ja triptoreliinin) tutkimus- ja kehitystyössä on todennettu rakenteellisten muutosten vaikutus aktiivisuuteen, ja alustava synteesi ja in vitro -aktiivisuusseulonta on tehty.
Naudan munasarjojen follikulaaristen kystien hoitoon hyväksytystä siitä on tullut tärkeä lisääntymisen hallintaväline karjanhoidossa.
Tutkimus ulottuu muihin eläimiin, kuten hevosiin ja sioihin, tutkimaan niiden sovelluksia ovulaation indusoinnissa ja kiiman synkronoinnissa.
Vaikka sitä käytetään pääasiassa eläinlääketieteessä, sen rakenteellisen optimoinnin strategia on inspiroinut ihmisen GnRH-analogien (kuten eturauhassyövän hoidossa käytettävän Degarelixin) kehittämistä.
Valmistusmenetelmä:
Kun Fmoc-suojaryhmä on poistettu Rink-amidihartsista, ensimmäinen aminohappo Fmoc Thr (tBu) ladataan hartsiin tavanomaisella kytkennällä. Pese hartsi, poista Fmoc-suojaryhmä ja lisää toinen aminohappo Fmoc Cys (Acm) toisen kytkennän aloittamiseksi. Aktivoi ensin Fmoc:lla suojatut aminohapot käyttämällä TBTU/HOBt:tä ja suorita sitten kytkentä käyttämällä di-isopropyylietyyliamiinia tai metyylipyridiiniä orgaanisina emäksinä (indeeniketonikokeessa osoitetaan, onko kytkentä täydellinen). Pese hartsi ja poista Fmoc-ryhmät a-amiinista käyttämällä DMF-liuosta, joka sisältää 20 tilavuusprosenttia piperidiiniä (p). Peptidisekvenssin mukaan toista yllä olevat vaiheet eri aminohapoilla joka kerta [kaikki käytetyt aminohapot on suojattu Fmoc-N:llä; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Pese hartsi DMF:llä ja tyhjiökuivaa sitten DCM:llä. Pese liuottimella, joka sisältää 95 % (p) TFA:ta, 2,5 % (p) TIS:ää ja 2,5 % (p) EDT:tä happoherkkien suojaryhmien poistamiseksi ja peptidin erottamiseksi hartsista. Lisää eetteriä tuotteen saostamiseksi, suodata ja tyhjiökuivaa. Puhdistus C18-käänteisfaasikorkea{15}}nestekromatografiakolonnilla. Lisää sama määrä jodietikkahappoliuosta voimakkaasti sekoittaen huoneenlämpötilassa (neutraloi ylimääräinen jodi pienellä määrällä askorbiinihappoa). Saatu liuos puhdistettiin käyttämällä korkean suorituskyvyn C18-käänteisfaasinestekromatografiakolonnia lanrui-peptidin saamiseksi. Korvaa fraktion tasapaino-ionit asetaatilla, kerää fraktio, sublimoi, kuivaa ja hanki lanaritidiasetaatti.
Suositut Tagit: lesireliiniasetaatti, Kiina lesireliiniasetaatin valmistajat, toimittajat
