Liksisenatidi tablettiSanofi Aventisin kehittämänä lyhytvaikutteisena GLP-1-reseptorin agonistina on käynyt läpi täydellisen paikannusprosessin sydän- ja verisuonialalla "erittäin kyseenalaistetusta" "turvallisesti toteutettaviksi". ELIXA-tutkimus esitteli ADA:n vuoden 2015 vuosikokouksessa - maailman ensimmäisen suuren-mittakaavan kliinisen tutkimuksen GLP-1-reseptoriagonistien kardiovaskulaarisen turvallisuuden arvioimiseksi. Päätelmänä on "neutraali johtopäätös" liragliflotsiinin kardiovaskulaarisesta turvallisuudesta: se ei lisää eikä vähennä haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä. Tämä "neutraalius" ei kuitenkaan ole "hyödytön". Se tarjoaa vain vankimman todisteen kliinikoille käyttää risilaria turvallisesti tyypin 2 glykureesipotilailla, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski.
Tuotelomakkeemme
LiksisenatidiCOA
ELIXA-tutkimus: Maailman ensimmäinen kardiovaskulaarinen turvallisuustutkimus GLP-1-reseptoriagonisteista
1. Tutkimussuunnittelu
ELIXA-tutkimus on maailmanlaajuinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu-tutkimus, jota johtaa professori Marc Pfeffer Harvardin yliopiston lääketieteellisestä koulusta ja Brigham Women's Hospitalista. Yhteensä 6068 potilasta, joilla oli tyypin 2 glykureesi ja akuutti koronaarioireyhtymä (ACS), oli mukana 49 maassa. Näiden potilaiden keski-ikä on 60 vuotta, 30 % naisia, 76 % valkoihoisia, keskimääräinen BMI on 30 kg/m ², keskimääräinen paastoverenglukoosi on 149 mg/dl, keskimääräinen HbA1c-taso on 7,7 % ja keskimääräinen sairauden kulku on 9 vuotta. sydäninfarkti (MI) ja 22 %:lla oli ollut sydämen vajaatoiminta. Keskimääräinen aika akuutin koronaarioireyhtymän puhkeamisesta satunnaiseen ryhmään jakamiseen on 72 päivää. 3034 potilaita, jotka saivat hoitoaLiksisenatidi tabletti(alkuannos 10 µg/vrk, joka voidaan nostaa 20 µg/vrk), kun taas loput 3034 potilasta saivat lumelääkettä.
Seurantajakso kestää yli 2 vuotta, ja joitakin potilaita seurataan jopa 3 vuotta.
Yhdistelmätutkimuksen pääpäätetapahtuma on kardiovaskulaarinen kuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus tai epästabiili angina pectoris, joka vaatii sairaalahoitoa.
2. Ydintulokset: Neutraali mutta turvallinen
Kolmen vuoden seurannan-jälkeen Lixilalai-ryhmän ja lumelääkeryhmän kardiovaskulaariset tulokset osoittivat suurta johdonmukaisuutta:
| ilmaisin | Lixilalai Group | Placebo ryhmä | Riskisuhde (OR) | P-arvo |
| Ensisijainen yhdistetty päätepiste | (CV-kuolema/MI/halvaus/epästabiili angina pectoris) | 13.4% | 13.2% | 1.02- |
| Sydämen vajaatoiminnan sairaalahoito | - | - | 0.96 | - |
| Kaikki-aiheuttavat kuolemaa | - | - | 0.94 | - |
Johtopäätös on selvä ja varma: Liraglutidum-hoito ei lisää kardiovaskulaaristen haittatapahtumien riskiä. Professori Marc Pfeffer Harvard Medical Schoolista huomautti selvästi vuoden 2015 ADA:n vuosikokouksessa: "Näiden tyypin 2 glykureesipotilaiden joukossa, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski, risiladin hoito on turvallista kardiovaskulaarisista näkökohdista ja voi myös tuoda aineenvaihduntahyötyjä. Tämä viittaa siihen, että lääkärit voivat olla varmoja käyttävänsä GLP-1-reseptorin agonisteja paremmin.
Tohtori Matthew Riddle Oregonin terveys- ja tiedeyliopistosta lisäsi: "Vaikka painonpudotuksen ja verenpaineen laskun suuruus ei ole merkittävä, osallistujien määrä tässä tutkimuksessa on suuri, ja näillä tiedoilla on tilastollista merkitystä, ja niillä voi olla jopa kliinistä merkitystä.
Kardiovaskulaaristen riskitekijöiden moniulotteiset vaikutukset: lisähyötyjä lisääntyneen riskin lisäksi
ELIXA-tutkimuksessa saavutettiin neutraaleja tuloksia ensisijaisessa päätetapahtumassa, mutta se osoitti selkeitä paranemissuuntauksia useissa kardiovaskulaarisissa riskitekijöissä. Nämä "lisäedut" eivät ehkä riitä muuttamaan tilastollisia eroja ensisijaisessa päätetapahtumassa, mutta ne ovat tärkeä osa Liraglutidumin kardiovaskulaarista käyttöä.
1. Painonhallinta: Keskimääräinen pudotus 0,7 kg
Seurannan lopussa-lixilalai-ryhmän potilaiden keskimääräinen paino laski 0,7 kg (P<0.001), while patients in the placebo group showed an increase in weight. Although the decrease of 0.7kg may seem modest, this result is significant in a trial where cardiovascular safety was the primary endpoint and all enrolled sicks were high-risk populations. Dr. Riddle from Oregon Health and Science University pointed out that "patients receiving treatment with liraglutidum did not experience weight gain, while sicks receiving placebo showed weight gain. Multiple studies have shown that GLP-1 receptor agonists have a weight loss effect, so this result should be expected.
Vaikka painoero näiden kahden ryhmän välillä näyttää olevan odotettua pienempi, pitkäaikaisessa-seurannassa-jopa moderaattorin painoero voi kumuloitua kliinisesti merkittäviksi aineenvaihdunnan parannuksiksi.
2. Verenpaineen hallinta: vähennä 0,8 mmHg
Lumeryhmään verrattuna Lixalalai-ryhmän sairaiden verenpaine laski 0,8 mmHg (P=0.001). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP{5}}1-reseptorin agonisteilla on tietty verenpainetta alentava vaikutus, mutta ero verenpainetasoissa tämän tutkimuksen kahden koehenkilöryhmän välillä ei ollut merkittävä. Kuitenkin suurissa populaatioissa pienilläkin verenpaineen laskuilla voi olla kumulatiivinen suojaava vaikutus sydän- ja verisuonitapahtumiin.
3. Sykevaikutus: lievä nousu 0,4 lyöntiä minuutissa
Verrattuna lumelääkeryhmään sairastuneiden sykeLiksisenatidi tablettiryhmässä 0,4 lyöntiä minuutissa (P=0.01). Tämä löytö on herättänyt keskustelua akateemisessa yhteisössä. Professori Guo Yifang (Hebein provinssin kansansairaalan varapresidentti) analysoi, että sykkeen nousun vaikutus on yksi tällaisten lääkkeiden luontaisista vaikutuksista, mutta se mainitaan harvoin, koska sillä on haitallisia vaikutuksia sydämeen. GLP-1-reseptorit ovat jakautuneet sinoatriaalisessa solmukkeessa, ja GLP-1-reseptoriagonistien vaikutus sydämen sykkeen nousuun voi liittyä GLP-1-reseptorien aktivaatioon sinoatriaalisolmukkeessa. Lisäksi GLP-1-reseptoriagonistit voivat nostaa sykettä refleksiivisesti verenpaineen laskun vuoksi.
Professori Guo Yifang spekuloi lisäksi, että ELIXA-tutkimuksesta saadut neutraalit tulokset voivat johtua seuraavista syistä: verensokeritason alentaminen ei näytä vähentävän suurten suonitapahtumien riskiä; Lysimalilla itsessään ei ole sydäntä suojaavia vaikutuksia; Painonpudotuksen ja verenpaineen laskun suuruus on liian pieni kliinisiksi hyödyiksi; Pieni sykkeen nousu saattaa osittain kumota painon ja verenpaineen alenemisen hyödyt.
On kuitenkin syytä huomata, että verrattuna vastaaviin lääkkeisiin Liraglutidumin vaikutus sykeen voi olla minimaalinen. GetGoal-X-tutkimus osoittaa, että eksenatidi ja liraglutidum voivat nostaa sykettä lähes 2 lyöntiä minuutissa, kun taas liraglutidumin vaikutus sykkeeseen on suhteellisen lievä.
Hypoglykeeminen autosäätelyvaste: huomiotta jätetty kardiovaskulaarinen suojamekanismi
Tämä on yksi Lizilain ainutlaatuisimmista löydöistä sydän- ja verisuonialalla. Tutkimuksen julkaisi glycuresis Care -julkaisussa Dr. Bo Ahr é n -tiimi Lundin yliopistosta Ruotsista.
Tässä tutkimuksessa suoritettiin yksikeskus, kaksoissokko{0}}satunnaistettu, lumekontrolloitu-ristitutkimus 18 tyypin 2 glykureesipotilaalla, joita hoidettiin perusinsuliinilla (keskimääräinen päiväannos 39 yksikköä 7 vuoden ajan) ja metformiinilla (keskimääräinen vuorokausiannos 2,1 g). Osallistujien keski-ikä oli 55 vuotta, keskimääräinen glykureesihistoria oli 12 vuotta, keskimääräinen HbA1c oli 7,7 % ja keskimääräinen BMI oli 33 kg/m ².
Tutkimuksessa on havaittu, että:
ilmaisin
paino
Päivittäinen insuliiniannos
3,5 mmol/l glukagonia hypoglykemian aikana
3,5 mmol/l adrenaliinia hypoglykemian aikana
2,8 mmol/l glukagonia vaikean hypoglykemian aikana
Lixilalai Group
Pienennä (P=0.043)
Pienennä (P=0.023)
alentaa
Huomattavasti alhaisempi
Huomattavasti alhaisempi
Ei merkittävää eroa
Placebo ryhmä
Perushuolto
muuttumattomana
korkeampi
korkeampi
korkeampi
-
P-arvo
0.046
0.043
0.023
0.005
merkittävä
NS
Tutkija huomautti selkeästi: "Tyypin 2 glykureesipotilaille, joiden verensokeri on 3,5 mmol/l ja jotka saavat insuliinihoitoa, risiladin lisääminen voi vähentää glukagonin ja adrenaliinin tasoja. Vaikeassa hypoglykemiassa 2,8 mmol/l glukagoni- ja adrenaliinitasot eivät kuitenkaan muuttuneet.
Tämän löydön kardiovaskulaarinen merkitys on erittäin syvä:Liksisenatidi tablettitarkoittaa, että vaikka Lixalalai auttaa sairaita alentamaan verensokeria, se ei "sulje" kehon viimeistä puolustuslinjaa hypoglykemiaa vastaan. Kun verensokeri todella laskee vaaralliselle tasolle, elimistö voi silti aktivoida glukagonin ja adrenaliinin vapautumista verensokerin nostamiseksi ja vakavien hypoglykeemisten tapahtumien välttämiseksi. Vaikea hypoglykemia itsessään on tärkeä laukaisija sydän- ja verisuonitapahtumille - se voi johtaa rytmihäiriöihin, sydänlihasiskemiaan ja jopa äkilliseen kuolemaan. Lisilan kyky ylläpitää hypoglykeemistä säätelyä estävää vastetta muodostaa itse asiassa epäsuoran kardiovaskulaarisen suojan.
Kardiovaskulaarinen vertailu samankaltaisiin GLP-1-reseptoriagonisteihin
Eri GLP-1-reseptoriagonistien sydän- ja verisuonitoiminnassa on eroja, ja näiden erojen ymmärtäminen voi auttaa lääkkeen tarkassa valinnassa kliinisessä käytännössä.
Professori Guo Yifang analysoi, että liraglutidumilla on parempi vaikutus HbA1c:n vähentämiseen kuin Liraglutidumilla. Edellinen vähentää paastoverensokeria paremmin kuin Liraglutidum, mutta jälkimmäinen alentaa paremmin aterianjälkeistä verensokeria kuin Liraglutidum. Liraglutidumin painoa alentava vaikutus on myös parempi kuin Liraglutidumilla (Kapitza-tutkimus). GetGoal-X-tutkimuksessa verrattiin eksenatidin ja liraglutidumin verenpainetta alentavia vaikutuksia, ja tulokset osoittivat, että eksenatidi alensi verenpainetta 2,9/1,3 mmHg, kun taas liraglutidum alensi verenpainetta 2,5/1,8 mmHg, jotka molemmat olivat vertailukelpoisia.
AME Clinical Research Reviews -lehdessä vuonna 2023 julkaistu meta-analyysi vahvistaa lisäksi, että meta-kaikkien GLP-1-reseptorin agonisteja käyttävien CVOT:ien meta-analyysi havaitsi 10 %:n pienenemisen MACE:n kokonaisriskissä (HR=0.90, 95 %:n luottamusväli: 0,82-{0,9}}); kuolleisuusriski (HR=0.87, 95 % CI: 0,79-0,96; P=0.007) ja 12 %:n lasku kaikista syistä johtuvassa kuolleisuusriskissä (HR=0.88, 95 % CI: 0,81-0,95; P=0.002). Tämä osoittaa, että GLP-1-reseptoriagonisteilla on kokonaisuudessaan suojaavia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään, ja liraglutidumin "neutraalit" tulokset voivat liittyä sen tutkimussuunnitelmaan (pyrkimys ylläpitää samanlaisia verensokeritasoja näiden kahden ryhmän välillä) ja lääkkeen ominaisuuksiin (lyhytvaikutteinen, aterian jälkeinen prioriteetti).
Kliininen sovellusstrategia: "turvallinen valinta" sydän- ja verisuonisairauksien korkean riskin{0}}potilaille
ELIXA-tutkimuksen ja myöhemmän näytön perusteella kliininen käyttöLiksisenatidi tablettisydän- ja verisuonisairauksissa voidaan tiivistää seuraaviin strategioihin:
Ensinnäkin turvallinen hypoglykeeminen valinta tyypin 2 glykureesipotilaille, joilla on akuutti koronaarioireyhtymä (ACS). ELIXA-tutkimus sisälsi erityisesti tämän suurimman riskin väestön, mikä osoitti, että liraglutidum ei lisää kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä tässä populaatiossa ja on luotettava valinta verensokerin hallintaan ACS:n jälkeen.
Toiseksi kardiovaskulaarinen "suojaus"-strategia yhdistettynä perusinsuliiniin. Liraglutidumin ja perusinsuliinin yhdistelmä voi kaksinkertaistaa HbA1c-myöntymisasteen (28 % vs Oireisen hypoglykemian esiintyvyys osallistujilla, jotka ovat aiemmin saaneet perusinsuliinihoitoa, oli noin puolet levosetiritsiinillä hoidetun lumelääkeryhmän esiintyvyydestä. Lysimalin painonpudotusvaikutus estää tarkasti insuliinin painonnousuvaikutuksen muodostaen kardiovaskulaarisen riskinhallintavaikutuksen "1+1".<2".
Kolmanneksi optimaalinen suunnitelma iäkkäille sydän- ja verisuonisairauksille, joilla on korkea riski{0}}. GetGoal-
Neljänneksi hypoglykeemisen säätelyvasteen ylläpitäminen suojaa epäsuorasti sydän- ja verisuonijärjestelmää. Bo Ahr é n -ryhmän tekemä tutkimus on osoittanut, että liraglutidum alentaa glukagoni- ja adrenaliinitasoja 3,5 mmol/l:n hypoglykemiassa, mutta ylläpitää vastasäätelyvastetta 2,8 mmol/l:n vakavassa hypoglykemiassa. Tämä tarkoittaa, että Lixalalai ei "sulje" kehon viimeistä puolustuslinjaa vakavaa hypoglykemiaa vastaan, mikä vähentää epäsuorasti vakavan hypoglykemian aiheuttamien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä.
Viitteet
[1] Liksisenatidi-injektio
https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a617005.html
[2] Liksisenatidin kokeilu varhaisessa Parkinsonin taudissa
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38598572/
[3] Ihonalaisen liksisenatidin vaikutus painonpudotukseen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes: Systemaattinen katsaus ja meta{2}}Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten analyysi
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490492/
[4] Professori Guo Yifang GLP-1-analogien vaikutus kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin, 22.12.2015. http://endo.dxy.cn/article/279373
[5] GLP-1-reseptoriagonistien rooli sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä tyypin 2 diabeteksessa AME Clinical Research Review, 22. marraskuuta 2023 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzU2NjUyNA==&mid=2693942712&idx=2&sn=00bdfc59fd6231ce80b458656e20b53
[6] Dingxiangyuan Lixisenatide voi tehokkaasti parantaa verensokeria tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on huonosti hallittu metformiini 2013-04-07. http://endo.dxy.cn/article/50587
Suositut Tagit: liksisenatiditabletti, Kiina liksisenatiditablettien valmistajat, toimittajat
