Angiotensiini II -peptidi

Ang II on lineaarinen oktapeptidi, jonka N--päässä on asparagiinihappo ja C--päässä fenyylialaniini. Hydrofobiset tähteet ovat keskittyneet C--päähän, kun taas hydrofiiliset tähteet jakautuvat N--päähän, mikä antaa sille korkean reseptoriaffiniteetin, laajan kudosjakauman ja lyhyen puoliintumisajan (1-2 minuuttia). Syntymisprosessi on seuraava: reniini (munuaisen glomerulaariset solut) → leikkaus angiotensinogeeni (maksa) → angiotensiini I (dekapeptidi) → ACE (keuhko/endoteelisolut) → Ang II (oktapeptidi); Aminopeptidaasi ja neutraali endopeptidaasi (NEP) hajottavat aineenvaihdunta pääasiassa inaktiivisiksi fragmenteiksi.

Organisaation jakautuminen: Jakaantunut laajalti koko kehoon, verisuonten endoteeli/sileälihas, munuaiset (proksimaaliset tubulukset/glomerulukset), lisämunuaiskuoren, sydämen, aivot (hypotalamus/aivorunko), maksan, rasvakudoksen ja immuunisolujen pitoisuudet ovat korkeimmat, ja ne ovat RAAS:n ydinvälittäjiä verenkierrossa ja paikallisissa kudoksissa.
Reseptoriekspressio: AT1-reseptorit (Gq-kytketty): ekspressoituvat laajasti verisuonten sileässä lihaksessa, sydänlihaksessa, munuaisessa, lisämunuaisessa, aivoissa ja maksassa välittäen merkittäviä vaikutuksia, kuten verisuonten supistumista, proliferaatiofibroosia, tulehdusta ja kohonnutta verenpainetta; AT ₂ -reseptori: korkea ilmentyminen alkiovaiheessa ja alhainen ilmentyminen aikuisiässä (patologiassa lisääntynyt), välittävät antagonistisia vaikutuksia, kuten rentoutumista, antiproliferaatiota, anti--tulehdusta ja apoptoosia.

Ang II aktivoi pääasiassa alavirran reittejä, kuten MAPK/ERK, PI3K/AKT, NF - κ B, RhoA/ROCK AT ₁ -reseptorin-Gq-PLC-IP ∝/DAG -reitin kautta välittäen useisiin järjestelmiin vaikuttavia vaikutuksia, kuten sydäntä, hermostoa, sympaattia jne.
Vasokonstriktioreitti: Ang II → AT ₁ → Gq → PLC → IP ∝ → Endoplasminen verkko Ca ² ⁺ vapautuminen → solunsisäinen Ca ² ⁺ nousu → Sileä lihaksen supistuminen → Lisääntynyt verisuonivastus → Kohonnut verenpaine; Aktivoi samanaikaisesti RhoA/ROCK → estää myosiinifosfataasia → ylläpitää sileän lihaksen supistumista.

Proliferaatiofibroosireitti: MAPK/ERK:n, PI3K/AKT:n aktivoituminen → sileän lihaksen/sydänlihassolujen lisääntyminen, kollageenin kertymä, fibroosi, verisuonten/sydänlihaksen hypertrofia.
Tulehdusreitti: NF - κ B:n aktivaatio → TNF:n - vapautuminen, IL-6, IL-1, MCP-1 → verisuonitulehdus, endoteelivaurio, ateroskleroosi.
Munuaisten veden ja natriumin retentioreitti: aktivoi Na+/H+-vaihdin (NHE3), ENaC → lisää natriumin ja veden reabsorptiota proksimaalisissa kierteisissä tubuluksissa → veren tilavuuden kasvu → verenpaineen nousu.
Sympaattinen aktivaatioreitti: vaikuttaa aivorungon sympaattiseen keskustaan, lisämunuaisen ydin → norepinefriini, adrenaliinin vapautuminen → vasokonstriktio, kohonnut syke, kohonnut sydämen minuuttitilavuus → paineistettu.

Ang II on yksi vahvimmista verisuonia supistavista peptideistä kehossa. Fysiologisissa olosuhteissa Ang II voi säädellä nopeasti verenpainetta ja ylläpitää verenpaineen vakautta kolminkertaisen verisuonten supistumisen, veden ja natriumin pidättymisen ja sympaattisen aktivoinnin kautta, erityisesti hypotension, verenhukan, kuivumisen ja vähäsuolaisen ruokavalion tapauksissa.

Akuutti paineensietokyky: verenhukka/dehydraatio → verenpaineen lasku → reniinin vapautuminen → Ang II sukupolvi → pienten valtimoiden/laskimoiden systeeminen supistuminen (ensisijaisesti ihon/viskeraalisten verisuonten supistaminen sydämen ja aivojen perfuusion suojaamiseksi) → lisääntynyt perifeerinen vastus → nopea verenpaineen nousu; Vaikuttaa aivojen verisuoniin → lievä supistuminen, ylläpitää aivojen perfuusiopainetta.
Pitkäaikainen verenpaineen ylläpito: vähäsuolainen ruokavalio → vähentynyt veren natrium → reniini Ang II:n aktivointi → lisääntynyt natriumin ja veden takaisinimeytyminen → veren tilavuuden kasvu → verenpaineen ylläpito; Samanaikainen reniinin vapautumisen estäminen (negatiivinen palaute) liiallisen aktivoitumisen välttämiseksi.

Ang II vaikuttaa suoraan munuaisten kautta ja vapauttaa aldosteronia lisämunuaisesta sääteleen tarkasti natrium-, vesi- ja kaliumaineenvaihduntaa, ylläpitäen veren tilavuutta, osmoottista painetta ja elektrolyyttitasapainoa.
Suora munuaisvaikutus: pieni pitoisuus Ang II → proksimaalisen tubuluksen NHE3 aktivaatio → lisääntynyt Na⁺-reabsorptio ja H⁺-eritys (HCO∝⁻-reabsorptio); Korkea pitoisuus → estää natriumveden takaisinimeytymisen (negatiivinen palaute).

Aldosteronin vapautuminen: Ang II → Lisämunuaiskuoren zona glomerulosa AT₁-reseptorit → Aldosteronin synteesi ja vapautuminen → Na⁺-reabsorptio ja K⁺-eritys distaalisissa tiehyissä/keräyskanavissa → Lisääntynyt veren tilavuus ja alentunut veren kalium.
Vasopressiinin vapautuminen: Ang II → hypotalamus/aivolisäkkeen takaosa → arginiinivasopressiinin (ADH) vapautuminen → lisääntynyt veden imeytyminen keruukanavassa → veren tilavuuden laajentuminen ja osmoottisen paineen lasku.

Vaikutusmekanismi: AT ₁ -reseptorien suora aktivoituminen → Voimakas vasokonstriktio → Lisääntynyt perifeerinen vastus → Nopea verenpaineen nousu; Samanaikaisesti estää tulehdustekijöiden vapautumista, parantaa verisuonten läpäisevyyttä, vähentää nesteen ekstravasaatiota ja suojata elinten perfuusiota.
Kliininen tehokkuus: Vaiheen III kliininen tutkimus (ATHOS-1) osoitti, että Ang II -hoitoryhmällä oli merkittävästi korkeampi verenpaineen noudattamisaste (keskimääräinen valtimopaine suurempi tai yhtä suuri kuin 65 mmHg) kuin kontrolliryhmällä (70 % vs. 25 %), 50 % pienempi noradrenaliiniannos ja 15 % kuolleisuus 25 %; Potilaille, joilla on septinen sokki yhdistettynä akuuttiin munuaisvaurioon, se voi parantaa munuaisten perfuusiota ja vähentää munuaisten toiminnan heikkenemisen riskiä.
Käyttö ja annostus: suonensisäinen infuusio, aloitusannos 20 ng/kg/min, säädetty verenpaineen mukaan, maksimi 80 ng/kg/min; Puoliintumisaika 1-2 minuuttia, jatkuva infuusio vaaditaan ja verenpaine laskee nopeasti lääkityksen lopettamisen jälkeen.

Kardiogeeninen sokki: sydämen minuuttitilavuuden äkillinen lasku, hypotensio ja riittämätön perifeerinen perfuusio, jonka aiheuttavat sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, sydänlihastulehdus jne.; Ang II toimii toisen-linjan lääkkeenä, kun norepinefriini on tehoton, koska se kohottaa verenpainetta, lisää sepelvaltimoiden verenkiertoa, parantaa sydänlihaksen hapen saantia, vähentää sympaattisen hermoston viritystä ja vähentää sydänlihaksen hapenkulutusta voimakkaan vasokonstriktion ansiosta.
Verisuonten halvausoireyhtymä: liiallinen verisuonten laajeneminen, hypotensio ja resistenssi katekoliamiinille sydänleikkauksen, vakavan trauman ja palovammojen jälkeen; Ang II voi nopeasti kumota verisuonihalvauksen, palauttaa verisuonten sävyn, nostaa verenpainetta ja vähentää vasoaktiivisten lääkkeiden käyttöä.

Hepatorenaalinen oireyhtymä (HRS): Kirroosi/maksan vajaatoiminta → sisäelinten vasodilataatio, pienentynyt tehokas verenkierto, munuaisten hypoperfuusio, munuaisten vajaatoiminta; Ang II supistaa viskeraalisia verisuonia, lisää tehokasta kiertävän veren määrää, parantaa munuaisten perfuusiota, parantaa munuaisten toimintaa, pidentää eloonjäämistä ja säästää aikaa maksansiirrolle.
Hypotensio dialyysin aikana: nopea ultrasuodatus, äkillinen veren tilavuuden lasku, vasodilataatio → hypotensio, huimaus, pahoinvointi ja dialyysin keskeytyminen hemodialyysin aikana; Pienten Ang II -annosten jatkuva infuusio dialyysin aikana voi ylläpitää verisuonten jännitystä, stabiloida verenpainetta ja varmistaa sujuvan dialyysin.
Endokriiniset häiriöt: Addisonin tauti (lisämunuaisen vajaatoiminta) → aldosteronin puutos, natriumin ja veden menetys, hypotensio, hyperkalemia; Ang II voi suoraan supistaa verisuonia, nostaa verenpainetta ja vähentää natriumin ja veden menetystä, ja se toimii glukokortikoidien/mineralokortikoidien adjuvanttihoitona.